Susan Abigail Tomalin wordt geboren op 4 oktober 1946 in New York City. Moeder Lenora Marie Criscione is huisvrouw, terwijl vader Philip Leslie Tomalin als artistiek manusje-van-alles door het leven gaat. Samen met haar acht broers en zussen groeit Susan op in Edison, New Jersey. In 1964 studeert ze af aan de Edison High School. Enkele jaren later behaalt ze een diploma Drama aan The Catholic University of America in Washington, D.C.

Susans acteercarrière begint bij toeval, als ze haar echtgenoot Chris Sarandon in 1969 naar de casting van misdaaddrama Joe vergezelt. Hij wordt niet gekozen, maar zij krijgt een van de belangrijkste rollen. In 1975 scoort Susan cultpunten met haar vertolking van de preutse Janet Weiss in musicaladaptatie The Rocky Horror Picture Show. Datzelfde jaar speelt ze ook zij aan zij met Robert Redford in vliegeniersdrama The Great Waldo Pepper.

Hoewel ze in 1979 van Chris scheidt, blijft Susan zijn achternaam als artiestennaam gebruiken. Niet veel later volgt een tumultueuze relatie met de Franse cineast Louis Malle, in wiens Pretty Baby en Atlantic City ze meespeelt. In 1983 ontpopt Sarandon zich tot erotische energiebron in Tony Scotts vampierprent The Hunger, met als hoogtepunt een stomende bedscène met Catherine Deneuve. Intussen blijkt haar groeiende politieke engagement: in datzelfde jaar neemt ze deel aan een vredesmissie naar Nicaragua.

In 1985 bevalt Susan van dochter Eva Amurri. De relatie met Eva’s vader Franco loopt echter op de klippen als ze Tim Robbins leert kennen op de set van Bull Durham. De baseballprent uit 1988 betekent trouwens Sarandons doorbraak bij het grote publiek. Er volgen Oscar-nominaties voor haar vertolkingen in Thelma & Louise (1991), Lorenzo’s Oil (1992) en The Client (1994), maar pas voor doodstrafdrama Dead Man Walking mag ze in 1996 het gouden beeldje in ontvangst nemen.

Sarandon en Robbins krijgen twee zoons, Jack Heny (1989) en Miles Guthrie (1992), en staan al snel te boek als het meest linkse koppel in Hollywood. In 1993 veroorzaken ze zelfs commotie op het Oscargala als ze tijdens hun aankondiging protesteren tegen de opsluiting van honderden hiv-positieve Haïtiaanse asielzoekers in Guantánamo Bay. Eind 2009 verbaast het paar echter vriend en vijand met het nieuws dat ze na 23 jaar een punt zetten achter hun relatie.