Mekas groeide op in Litouwen en emigreerde in 1949 naar New York, nadat hij tijdens en na de Tweede Wereldoorlog vier jaar gevangen had gezeten in Duitse werk- en vluchte lingenkampen. Binnen de avant-gardecinema is de man een levende legende, niet alleen door zijn eigen films, maar ook door de vele fondsen en verenigingen waarmee hij in de jaren 50 de onafhankelijke film in de VS steunde.

Zijn appartement in Manhattan, schrijft The Guardian, was een pleisterplaats voor de New Yorkse undergrond. Zo zou hij Lou Reed en Andy Warhol daar aan elkaar hebben voorgesteld. Niet alleen in de Factory, maar ook rondom de Fluxus-bewegingof de bohémien-artiesten van Greenwich Village liet hij zijn Bolex-camera draaien en legde hij als een vlieg op de muur momentopnames vast. 'Bekend' van zijn hand zijn Walden uit 1969, Scenes from the life of Andy Warhol uit '90, en de video Scenes from Allen's last Three Days on Earth as a Spirit ('97), een registratie van de laatste levensdagen van de beat-dichter Allen Ginsberg.

Mekas kreeg in 1965 de Grand Prix op het filmfestival van Venetië met The Brig. Zijn Reminiscences of a Journey to Lithuania maakt deel uit van het filmarchief van de Amerikaanse Library of Congress.